Melanoomforum

artikel 1:
Ontstaan van melanoom
Melanoma Patient Network Europe

Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

Dr. Pieter van der Velden LUmc:
Hoe verandert een moedervlek in het oog in een melanoom ?


Allereerst is er een moedervlek, net zoals in de huid. Een moedervlek in het oog komt voor bij 1 op de 6 mensen, waaruit 1 op de 9000 moedervlekken zich ontwikkelt tot een melanoom.

De drivers: zijn de mutaties in de GNAQ en GNA11.

Hier is een groot onderzoek naar gestart:

Ieder melanoom heeft een moedervlek als voorloper; de cellen in de moedervlek hebben een aantal normale melanocyten, en een klein aantal gemuteerde melanocyten. In een moedervlek overheerst het aantal normale cellen.

In het onderzoek worden de diverse stadia van mutaties beschreven; welke individueel verlopen; hierbij was 1 patient met 2 moedervlekken in 1 oog, waarbij per moedervlek een andere mutatie werd gevonden.

Om te muteren van een moedervlek naar een oogmelanoom komt het YAP eiwit eraan te pas:

GNAQ/11 activeert de YAP baan,
De Yap activiteit is niet allen in de gemuteerde cellen

1. Moedervlek: aanwezig 10% GNAQ/11 gemuteerde cellen
2. Melanoom: 72% Gemuteerde GNAQ/11 cellen
3. I8q cellen 62%
4. Verlies chromosoom 3 40%
5. Verlies 16Q 30%

Opmerkingen:
Als retrospectief de preparaten onderzoekt; bijna alle moedervlekken heeft de potentie uit te groeien tot een melanoom; maar het is geen absulote wiskunde.

Zonder in de fase van 8q te komen verwachten wij geen uitzaaiingen

Wij weten nog niet in welk onderdeel de metastasering start: wij hebben ook toestemming nodig van patienten voor onderzoek hiernaar; er is een tekort aan verse materialen.

artikel 2
Genetische kenmerken van oogmelanoom
Professor M.J. Jager, oogarts,immunoloog LUMC:
Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.


Niet alle oogmelanomen zijn gelijk, waarom maakt dit verschil?

De tumor gaat uit van de melanocyten in:
Iris: 5%
Glasachtig lichaam 10%
Vaatvlies: 85%

Het verschil met oogmelanoom:
Huidmelanoom: Braf mutatie
Oogmelanoom: GNAQ en GNA11 mutatie

Het oogmelanoom zaait uit via bloed in 50% van de patienten (de lever is meestal aangedaan).

Prof. B. Damata ontdekte het verlies van chromosoom 3.

In huidig onderzoek evolueert de groep in stappen:
Klas 1 extra chromsoom 6p, welke weer verdere evolueert zie dia

Klas 2:extra chromsoom 8q-welke weer verder evulueert zia dia.
Dit onderzoek wordt gedaan op ‘verse’preparaten, maar ook in retrospectief onderzoek in oudere preparaten. Dit onderzoek is zelfs nog mogelijk na ontvangen van proton/ radiotherapie.

Het chromosoom 3 verlies is aantoonbaar in zowel de oogtumor als de uitzaaiingen.

Voortschrijdend onderzoek in meerdere analyses laat 8 mutaties zien ( dia overgenomen uit uit Cancerl Cell), waarbij inclusief de GNAQ en GNA11 mutaties totaal 8 veranderingen worden gezien:



In een van de dia’s dia zijn de veranderingen in de 4 klassen zichtbaar:


Hieruit volgend kunnen de oogmelanomen worden ingedeeld in 4 groepen, waarbij de conlusie in een volgende dia ligt.

Er is een bestaat een databank in o.a. Parijs en Liverpool waarbij resultaten uit onderzoek worden ingedeeld in klinische presentatievan de tumor(waaronder grootte, dikte), morfologisch, genetisch, leeftijd enz.

Deze uitkomsten kun je vinden op de website http://www.Impactgenetics.com
Meer informatie 9sommige dia’s zijn hier ook van: http://www.cancercell.com


Genetische testen kunnen uitwijzen welke therapie succesvol kan zijn.
Bap 1 heeft een slechtere prognose
Maar sub groepen kunnen weer een wat betere prognose geven.

In de overzichten van de tumor cellen zijn soms T cellen aanwezig welke misschien een indicatie zijn waarom immuuntherapie wel zou kunnen werken.

In de Leiden/Kopenhagen studie werden overlevingsstatistieken gepresenteerd waarbij duidelijk te zien was dat de hoog-risico oogmnelanomen een kortere overleving hadden t.o.v. de lagere risico’s. Opmerkelijk was dat ook in de hoogste risico groep patienten waren welke ook na langere tijd in leven waren







Naschrift: Verlies chromosoom 3 in alle groepen 3 en 4 allemaal Bap mutatie

In het MRNA onderzoek zijn veel infu=iltraties te zien met T cellen, dus de PD! Checkpoint inhibitor zou in theorie moeten werken, maar misschien is het het gebrek aan mutaties.
Voor klassen 1 en 2 (met lag risico gaat het om de moleculaire analyse, niet alles is gelijk; maar de grootte van de tumor is belangrijk.

Nog steeds is onbekend waarom immunotherapie van de uitzaaiingen in een petri-schaaltje wel werken, maar in het lichaam niet.

Prof. Jager vertelt over het bijzondere van het oog als orgaan is het immunoprotectief, dat verklaart waarom immunotherapie in een oog niet werkt, maar de vraag waaimmunotherapie bijvoorbeeld in de lever ook (nog) niet werkt – dat is een uitdaging waar zij voor staan.
In een persoonlijk gesprek gaf Prof Martine Jager enkele adviezen maar:
Aan alle patienten het advies te vragen : wat zijn mijn tumorkenmerken.

artikel 3:
dr. Helen Kalirai, van de Liverpool Oculaire omcologie groep.

Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

In een reeks dia’s werd getoond hoe het genetisch testen plaats vindt: hierbij de dia met een aantal van de prognostische parameters:


Vertaling van een dia over parameters: ( zie Facebook pagina)


De voordracht liet zien dat de prognose afhangt van onder andere bovenvermelde factoren, en de samenhang van biologische uvea-melanoomkenmerken beschrijft t.o.v. de klinische prognose. Ook hier is een voortschrijdend begrip van de moleculaire veranderingen in uitgezaaid uvea-melanoom en een inzicht wat zal leiden tot een generatie van nieuwe target-hypoteses.


Hierna kreeg dr. Ioannis Karydis het woord over lever-gerichte therapies.
(Overigens staat op You Tube een film hierover van OcuMel UK September 2016-45 minuten; zoek haar naam op You Tube)

Uvea melanoom

• 400 nieuwe patienten in Engeland.

• 50% ontwikkelt uitzaaiingen binnen 15 jaar


Historische data:
o Mediale verwachte overleving 4-6 maanden
o 1 jaar na diagnose uitzaaiingen zijn 10-15% overleving zonder behandeling
Uvea-melanoom- een zeldzame ziekte ( Orphan disease)

• Momenteel geen effectieve moleculaire targeted behandeling beschikbaar.
• Resistent voor chemo (Overal overleving <10% zelfs met combinaties
• Immunotherapie nog onbewezen


Waarom verder onderzoek ?
• 85-95% ontwikkelt lever uitzaaiingen
o In meer dan 50% alleen in de lever
• Minder dan 5-10% komen in aanmerking voor operatiece behandeling
o Beeldvormend onderzoek onderschat vaak de omvang van de ziekte
• Ongecontroleerde lever-uitzaaiing gedraagt zich vaak aggressief
o Immunotherapie is minder waarschijnlijk dat het werkt

Opties:
• verwijdering van een deel van de lever met diverse technieken zoals microwave/laser/Radiofrequences/cryo=bevriezing.
o Deze resultaten zijn vergelijkbaar met operatieve behandeling (overleving 3 jaar)
• Chemo/immune/radio-embolisatie
• Leverperfusie met chemo IN de lever

Universiteit van Southampton ziet 30-40 hoog risico patienten per jaar; Het team ter beschikking van
• Interventie-radiotherapeuten
• Medische oncologen
• Lever(gang) chirurgen
• Perfusie anaesthesisten
• Verpleegkundig specialisten

• Vroege opsporing wordt gedaan door iedere : 6 maanden lever MRI te herhalen


• Bij uitzaaiingen lever : chirugische behandeling, behandeling met Melphalan PHP (Delcat) /TACE , SIRTS

• Door dit tijdelement : geeft het de artsen meer kans om een systemische behandeling in te zetten,: Ipilimumab, Anti-PD-1, Klinische trials

Er wordt uitgelegd hoe deze leverperfusie in zijn werk gaat.


Studie fase III: Resultaten Southampton: 25 patienten ontvingen samen 43 behandelingen ( varierend van 1-4 per patient), gaf een succespercentage aan van 37%. (volledige respons of gedeeltelijke respons)

Gemiddelde overleving: 17 maanden
• 12/25 patienten zijn nog in leven na 10 maanden
• 1 jaar-overleving = 65%

Verschil van deze fase III studie:
Lever gemiddeld gedeeltelijke respons 242 versus 245 dagen
Gemiddeld respons 182 versus 186 dagen
Gemiddelde overleving 511 versus 301 dagen

De bijwerkingen welke kunnen komen zijn voornamelijk in het bloed.

Hierna werd een focus trial fase III beschreven, waarbij cross-over mogelijk was omdat in de eerdre studie:
• Gemiddelde overleving niet significant
• De vergoeding van NHS (Eng. Zorgverzekering) is hiermee hoogst onwaarschijnlijk

Sindsdien is de techniek verbeterd:
• Nieuwe immunotherapie is er
• Vastgesteld is dat er verminderde effectiviteit was in patienten met ongecontroleerde leerziekte.

FOCUS TRIAL welke patienten zoekt:
Mephalan PHP versus alternatieve standaar van zorg (TACE/immunotherapie/chemotherapie.)

Inclusie-kriteria:
• Histologisch bewezen en te meten lever uitzaaiingen
• Geen eerdere arteriele behandelinge
• Geen contra-indicaties voor Melphalan PHP



Samenvatting van het experiment
• Melphalan kan veilig worden toegediend door een ervaren experimentele multidisciplinaire team
• Geeft significate voordelen in zorgvuldig geselecteerde patientengroep als onderdeel van een multidiscipliaire aanpak
• Aanvullend onderzoek is noodzakelijk om de plaats te bepalen binnen de nieuwe en specifieke immunotherapeutische behandeling.

artikel 4:

Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

Dr. Sophie Piperno Neumann, oncologe van Instituut Curie te Parijs.
De diareeks is in te zien op de website van MPNE

het klinische perspective bij zeldzame kankersoorten.

Incidentie: minder dan 6/100 000 per jaar.

Deze soorten kanker vereisen een optimale management in hoog-gespecialiseerde centra, die te maken heeft met de heterogeniteit (ongelijksoortigheid) bij onderzoek, de complexheid in diagnose en behandeling.

Belangrijke problemen bij deze zeldzame kanker:

• Late diagnose of mis-diagnose
• Behandeling door niet-experts
• Hoog sterfte percentage
• Hoge kans op terugkeer
• Ontbreken van effectieve behandeling bij uitzaaiingen

Hierna worden cijfers gepresenteerd over de situatie in Europa.

Gevolgd door ideen om de probleemstatus te limiteren in vergelijking met meer-voorkomende zeldzame kankersoorten.
De sort kanker is anders, de problemen zijn bijna gelijk, dus er is urgentie om voor deze groepen zeldzame cankers ( 22% ) de zorg te verbeteren en de resultaten voor deze patienten zou een prioriteit voor alle zorgsystemen moeten zijn.

Nodig voor alle patienten:
• Begrip over je ziekte
• Onderdeel zijn van de beslissingen die genomen worden in jouw process
• Volledig naleven van alle regels en protocollen

Hoe beter de patient is geinformeerd,
• hoe beter hij/zij kan bijdragen aan het behouden van je kwaliteit van leven,
• hoe beter hij/zij de behandelingsstratgie zal volgen
• hoe groter de kans wordt op overleving.

De lengte van de ‘informed consent’wordt langer en langer, ook door de complexe beschrijving van medicijnen

Communicatie
• Groep van expererts in zowel nationale als international netwerken
• Patient-vertegenwoordigers
• Pre-klinische modellen van de karakteristieken van de tumoren
• Studies opzetten voor zeldzame kankersoorten –
• Lobby-en voor de industrie en acceptatie van goedkeuring medicijnen.


Studie-desgin voor zeldzame ziektes:
• Omdat de ziekte zeldzaam is is het moeilijk een grote groep patienten in een studie op te nemen binnen een redelijk tijdsbestek.
• Meerdrere centra wereldwij
• Benodigheden voor goed opgezette wetenschappelijke studies:
• Gebruik al bekende data voor omvang aantal patienten
• Kies passende eindpunten (klinisch/biologisch)
• Kies passende ontwerpen: innovatieve methodes zoals meerdere arm en goede (Bayesiaanse) statistieken
Doel: maximale potentie voor antwoorden op onderzoeksvragen ( m.a.w.: verkort de duur studie en het voorbeeld door interim analyses en te voren vastgestelde stoppunten)

Precisie medicijnen: ESMO 2017 ( Dr Voest (NKI Amsterdam) Drug recovery protocol
19 verschillende medicijnen, 10 firma’s
250 patienten gescreend in 1 jaar, 70 begonnen met behandeling
Analyse van aanslaan therapie en klinische winst: ( uitgedrukt in overleving > 16 weken)
Eerste stap: 1: 8 patienten zelfde tumortype met dezelfde genmutatie

Tweede stap: 24 uitbreidingen nadat ten minste 1 patient uit deze groep van 8 voordeel heeft.
Resultaat: Vanuit opgezette 20 cohort, klinisch voordeel voor 37% van de patienten, cohort studies6/20 naar fase 2.

• Gevolgd door de opzet in Frankrijk over hoe het network is opgebouwd, met links naar Europese netwerken, waaronder Univeristeit van Leiden.
• Royal Liverpool University Hospital NHS Trust/University of Liverpool
• Insitute Curie Parijs
• LUMC
• JagiellonianUniversity, Krakow Polen

Alle verkregen afgenomen weefsels worden opgeslagen in een locale biobank, waarna gegevens hieruit worden verzameld en uitgewisseld om zo te komen tot de meest veelbelovende therapie, welke in de klinieken kunnen worden gebruikt.

Belangrijkste prestatie In de 18 maanden sinds oprichting project:
 533 materialen van 101 patienten, waaronder 278 van Uvea-melanoom uitzaaiingen zijn opgenomen in een virtuele database, voor een diepte analyse van de karakteristieken van de ziekte
 22 combinaties van medicijnen, gebaseer op de huidige stand van begrip in Uvea-melanoom zijn getest in vitro (buiten het lichaam) werden getest; sommige veelbelovende worden nu omgezet in dierproeven
 Een chemische scherm van goedgekeurde FDA en EMA drugs worden uitgetest in zebra-visjes -model Uveal melanoma, dit wordt verder onderzocht.
 Ons panel van pre-klinsiche modellen van de uitzaaiingen groeit, en is nog in ontwikkeling.
 Een total van 115 patient material is genalyseerd en de genoom opvolgingsanalyse en verdere analyse hieruit onthullen de eerste genetische landschap van de levermetastasen
 Wij zijn intensief bezig het karakter van het immuunlandschap van uitzaaiingen te onderzoeken om het potentiaal van immunotherapie te evalueren.
 Het Europese patientennetwerk MPNE ocular/rare telt 214 leden uit 18 landen.

Hieronder volgt een presentative van de Europese netwerken voor zeldzame solide kankersoorten bij volwassen EROCAN en de resultaten die behaald zijn.

Voetnoot van Martina Rooijakkers: zebravisjes worden ook gebruikt in onderzoek naar veel andere ziektebeelden, o.a. bijvoorbeeld het Usher-syndroom (wat doofheid en progressieve gezichtsveld uitval met zich mee brengt.

artikel 5:

Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

Dr. Ioannis Karydis, immune-oncoloog over lever-gerichte therapies.
(Overigens staat op You Tube een film hierover van OcuMel UK September 2016-45 minuten; zoek haar naam op You Tube)

Uvea melanoom
• ieder jaar 2-8 miljoen in Europa,
• 400 nieuwe patienten in Engeland.

• 50% ontwikkelt uitzaaiingen binnen 15 jaar


Historische data:
o Mediale verwachte overleving 4-6 maanden
o 1 jaar na diagnose uitzaaiingen zijn 10-15% overleving zonder behandeling
Uvea-melanoom- een zeldzame ziekte ( Orphan disease)

• Momenteel geen effectieve moleculaire targeted behandeling beschikbaar.
• Resistent voor chemo (Overal overleving <10% zelfs met combinaties
• Immunotherapie nog onbewezen


Waarom verder onderzoek ?
• 85-95% ontwikkelt lever uitzaaiingen
o In meer dan 50% alleen in de lever
• Minder dan 5-10% komen in aanmerking voor operatiece behandeling
o Beeldvormend onderzoek onderschat vaak de omvang van de ziekte
• Ongecontroleerde lever-uitzaaiing gedraagt zich vaak aggressief
o Immunotherapie is minder waarschijnlijk dat het werkt

Opties:
• verwijdering van een deel van de lever met diverse technieken zoals microwave/laser/Radiofrequences/cryo=bevriezing.
o Deze resultaten zijn vergelijkbaar met operatieve behandeling (overleving 3 jaar)
• Chemo/immune/radio-embolisatie
• Leverperfusie met chemo IN de lever

Universiteit van Southampton ziet 30-40 hoog risico patienten per jaar; Het team ter beschikking van
• Interventie-radiotherapeuten
• Medische oncologen
• Lever(gang) chirurgen
• Perfusie anaesthesisten
• Verpleegkundig specialisten

• Vroege opsporing wordt gedaan door iedere : 6 maanden lever MRI te herhalen


• Bij uitzaaiingen lever : chirugische behandeling, behandeling met Melphalan PHP (Delcat) /TACE , SIRTS

• Door dit tijdelement : geeft het de artsen meer kans om een systemische behandeling in te zetten,: Ipilimumab, Anti-PD-1, Klinische trials

Er wordt uitgelegd hoe deze leverperfusie in zijn werk gaat.


Studie fase III: Resultaten Southampton: 25 patienten ontvingen samen 43 behandelingen ( varierend van 1-4 per patient), gaf een succespercentage aan van 37%. (volledige respons of gedeeltelijke respons)

Gemiddelde overleving: 17 maanden
• 12/25 patienten zijn nog in leven na 10 maanden
• 1 jaar-overleving = 65%

Verschil van deze fase III studie:
Lever gemiddeld gedeeltelijke respons 242 versus 245 dagen
Gemiddeld respons 182 versus 186 dagen
Gemiddelde overleving 511 versus 301 dagen

De bijwerkingen welke kunnen komen zijn voornamelijk in het bloed.

Hierna werd een focus trial fase III beschreven, waarbij cross-over mogelijk was omdat in de eerdre studie:
• Gemiddelde overleving niet significant
• De vergoeding van NHS (Eng. Zorgverzekering) is hiermee hoogst onwaarschijnlijk

Sindsdien is de techniek verbeterd:
• Nieuwe immunotherapie is er
• Vastgesteld is dat er verminderde effectiviteit was in patienten met ongecontroleerde leerziekte.

FOCUS TRIAL welke patienten zoekt:
Mephalan PHP versus alternatieve standaar van zorg (TACE/immunotherapie/chemotherapie.)

Inclusie-kriteria:
• Histologisch bewezen en te meten lever uitzaaiingen
• Geen eerdere arteriele behandelinge
• Geen contra-indicaties voor Melphalan PHP



Samenvatting van het experiment
• Melphalan kan veilig worden toegediend door een ervaren experimentele multidisciplinaire team
• Geeft significate voordelen in zorgvuldig geselecteerde patientengroep als onderdeel van een multidiscipliaire aanpak
• Aanvullend onderzoek is noodzakelijk om de plaats te bepalen binnen de nieuwe en specifieke immunotherapeutische behandeling.

artikel 6:
Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.


Dr.H.W. Ellen Kapiteijn, internist oncoloog uit LUMC

Voor de volledige presentatie op 7 oktober 2017 11.47 de volledige dia’s op de site Oogmelanoom/ door een technisch probleem zijn de eerste serie dias niet opgenomen.
In een overzicht presenteert Dr Kapiteijn de cijfers over incidentie ,
• en de kans op uitzaaiingen
• Minder 5 jaar: 30%
• Minder dan 15 jaar 50%
• De uizaaiingen gaan meestal naar de lever ( tot 90%), longen 30%, botten 23% en huid 17%.

• Wanneer er uitzaaiingen zijn is de prognose gelimiteerd.
• Studies van 1980-2008: 28 fase 1-2 studies geven geen voordeel van systemische therapie (meeste chemo)



In een dia worden de resultaten beschreven van Anti CTLA4 in uitgezaaid oogmelanoom en Anti PD1 of anti PD1:
Conclusie:
• Internationale series CTLA4, PD-1 en PD-L1 antilichamen geven zelden langdurige remissie van de ziekte. Mogelijk door lage gemuteerde lading en/of minder PDL1 expressie?
• Er lopen nog een aantal studies
• Nieuwe klinisch studies zijn nodig: combinatie therapie ?

IMCgp100
Een fase 1 studie naar IMCgp100, een oplossing voor voor HLA-A2 beperkte gp100-specifieke Tcell receptor-CD3 met solide tumor activiteit in patienten met uitgezaaid melanoom:
• 15 patienten
• Duurzame objectieve reacties was gezien; zikete controle was 53% na 16 weken, en 40% na 24 weken

Een fase II studie gaat van start , open label, meerdere centra naar veiligheid en werkzaamheid van IMCgp100, vergeleken worden met de onderzoeks keuze in HLA-A*0201 positieve patienten met voordien onbehandelde uitgebreide uvea-melanomen gaat starten Q4 2017/Q1 2018

Targeted therapie:
In de eerstvolgende dia wordt het pad beschreven vanaf GNAQ/GNA11 mutatie
Studies AEB071 (PKC-inh) door Dr. Piperno Neuman et al
Zie dia
Studie fase 1 met AEB071 (PKC-inh) + MEK162
Werd gesloten door te hoge toxiciteit van deze combinatie therapie

Volgende dia:
Fase 2 studie met Selumetinib (MEK inhibitor)
Monotherapie tegenover DTIC (dacarbazine -chemo) laatin de grafiek de verschillen van uitkomsten zien
van de verschillende therapieen, en de dosering.

Fase 3 van deze studie laat het progressie-vrije beloop zien in de grafiek.

In een volgende dia’s wordt een overzicht gegeven van fase 1 en 2 in een studie naar LX196(PKCInhibitor)

De nog lopende studies worden in een overzicht weergegeven;

De conclusie:

• Nog geen bewezen effectieve systemische behandelopties bij uitgezaaid uvea-melanoom

• Voortschrijdend inzicht in de moleculaire opties in uvea-melanoom heeft geleid tot studies waarbij specifieke doelgerichte therapieen (PKC-en MEK-inhibitors) ook zoals studies met immunotherapie nog lopen ( checkpoint remmers, TIL-therapie, IMCgp100)

• Nieuwe (combinatie) studies zijn zeer belangrijk voor de ontwikkeling van effectieve behandelopties.

artikel 7:

Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

Prof. Benjamin Willcox, hoogleraar moleculaire immunologie; Birmingham Uni CIIC team, author of a MOOC on Cancer Immune Therapies

Er zijn veel ontwikkelingen in de behandeling met immunotherapie; dit is een weliswaar belangrijke (maar voor mij een erg technische) lezing

Het immuunsysteem herkent de tumorcellen niet als vreemd, de cellen in jouw tumor is je eigen materiaal.

Hoe kan het immuunsysteem kanker herkennen.?

Op een dia is te zien het verschil tussen de beide checkpointblokkade iCTLA4 n de bovenste rij in de lymfeklier, de onderste rij PDL1 de blokkade in de tumor.
Huidmelanoom en longkanker hebben veel mutaties en daarom werkt het immunsysteem. De zeldzame tumoren hebben met elkaar gemeenn dat er een lage mutatie is, daarom is er( nog) geen immuntherapie.

Maar de spreker zegt dat er hoop is, ook voor oogmelanoom. De immunologische ‘ hitte’ moet gevonden worden. (Immuuntherapie met checkpoint CTLA 4 waarbij veel schade aan de darm kan komen, verklaart de werking: het biotoom type in je darm wordt aangetast. De toxiciteit bij immunotherapie verklaart waarom je colitis kunt krijgen). Er is meer onderzoek nodig naar het biotoom.

In een reeks dia’s werd duidelijk dat nog niet op alle vragen een antwoord was, waarbij ik de volgend uitgelicht heb:

Onderschat nooit de T cell receptor:

Deze boodschap : De T cel is het Zwitserse zakmes van het immuunsysteem: zie voor referentie de dia.
Hierbij moet ik bekennen dat ik (mede) door deze dia tot de ontdekking kwam dat ,ondanks alle animaties, die getoond werden, het voor mij in detail een te technisch verhaal werd.

In de volgende dia’s wordt een duidelijk schematisch model het verschil aangetoond in biologie van melanoom van de huid en de zeldzame melanomen.


Is er hoop voor immunotherapie bij zeldzame melanomen?

Dit is afhankelijk van een aantal factoren,

1. Welke factoren bepalen de bruikbare immunologische warmte in een tumor?

2. Het niveau van de herkenbaarheid als vreemde entiteit

3. Het belang van het microbioom: In een dia werd aangetoond met een grafiek dat de werkzaamheid van Immunotherapie afhangt van de darm-microbiota. (ESMO document105P).


In een volgende dia is een aantal mogelijke combinaties genoemd:,zie hiervoor de dia


In een volgende dia staat de beschreven de werking van – met een foto van dr. Bent Jakobsen, hoofd wetenschappelijk medewerker van Immunocore. Onderaan deze dia staat te lezen dat dit in U.S.A. in januari 2016 de FDA deze drug heeft toegelaten voor de behandeling van uvea melanoom.

IMCgp100 omleiding van de T cellen om de tumor aan te vallen:

• ImmTac= immuun mobilisatie van monoclonale TCR tegen kankercellen
• IMCgp100 bindt aan GP100 peptide fragment in HLA-A2 (typering )
• Immunocore LTD Engeland
• Leidt de omstandende T cellen om om tumor reagerend te worden.

Studie: NCT)1211262 (melanoma)
• Reactie in 4 (2 uveale) / 26 behandelde patienten
• Stabiele respons in 1 patient.

Studie NCT02570308 (MUM)
• Beste overal responspercentage 12/17
• Stabiele ziekte 63% inclusief 4 met 10% reductie in tumor
• Gemiddelde Progressie vrije overleving 5.6 maanden
• 6 maanden progressie-vrije overleving 57%




Samenvattingen toekomstige richtingen:

• De sleutel uitdaging ligt in de lage mutaties (zoals alle zeldzame melanomen)
• Lage respons op immunotherapie
• Echter geen onvermijdelijke therapeutische terugtrekkende tumor
• Een breed scala van verschillende immunotherapeutische opties beschikbaar
• De door de FDA goedgekeurde IMCgp100 therapie geeft een vaste voet om toegelaten te worden in de behandeling bij Uvea melanoom.
• Combinatie therapie is waarschijnlijk de weg voorwaarts
• Er zijn meer wetenschappelijke studies nodig voor een rationele selectie voor aankomende trials en mogelijk nieuwe kaders.

Opmerkingen van de spreker:

Niet alleen welke therapieen je moet combineren, maar ook de volgorde en timing speelt een rol.

Medicijn IMCGp100 afgekort als MUM, kan alleen ingezet worden bij een bepaalde HLA typering in het bloed; dit vormt nu de basis voor onderzoek naar therapie bij andere HLA types.

Voetnoot van Martina Rooijakkers-voor uitleg gegeven op de landelijk infodag 2017: http://www.melanoomforum.nl/viewtopic.php?f=17&t=904


De faramaceutische firma heeft op haar site een prachtige animatie over de werking van IMCG100 zie hiervoor: http://www.immunocore.com/technology/immtac-molecules

artikel 8 over andere zeldzame soorten melanoom:


Uitgebreide informatie-dia’s uit de presentatie staan op de FB pagina Oogmelanoom geplaatst door Dick Plomp (7.10.17 11.47) en Violeta Astratinei (9.10.17 18.56). Dit is een persoonlijk verslag/vertaling naar Nederlands door Martina Rooijakkers, waarbij onvolkomenheden in verslag en vertaling mogelijk zijn.

Slijmvliesmelanoom door Gilliosa Spurrier, MPNE

Slijmvliesmelanoom welke voorkomt in slijmvlieslagen inlichtwegen, spijsverteringskanaal van mond tot aan anus, en urinewegen.

De meest voorkomende gebieden hierbij: hoofd en nek, anus/rectaal gebied, en vulvovaginaal.
Deze vorm van melanoom heeft weliswaar de slechtste prognose, en
Immunotherapie minder effectief is maar er zijn resultaten geboekt met Nivolumab bij 23%, en combi Ipi/Nivo 37%.
Progressie –vrije periode 5,5 maanden tegenover 11 maanden bij huidkanker.





Acraal-lentigineus melanoom door David Vanes, lotgenoot
( handpalmen, onder nagels en voetzolen. 80% procent komt voor op voeten, 20% in handpalm.

De grootste uitdagingen liggen o.a. voeten worden vaak vergeten te zien, oudere patienten met meerdere aandoeningen, veel onschuldige plekken worden als verdacht aangezien, moeilijk plaats voor operatie.

Deze melanomen komen vaker voor bij Aziaten, mensen uit Noord-Afrika zoals in Frankrijk wordt gesignaleerd.


Kindermelanoom: door Prof.dr. Suzanne Pasmans, kinderdermatoloog,

Deze groep kinderen vormen een speciale groep, de melanomen hebben een hoge dysplastische verschijning.

Daarnaast is er een groep kinderen welke al geboren worden met een reuze moedervlek, wat betekent dat er een zeer grote moedervlek die grote delen van het lichaam bedekt. Er is een vergrote kans op melanoom bij deze groep.

Door de zeldzaamheid zijn er (nog) geen richtlijnen voor melanoom., of onderzoeksresultaten; er wordt een studie opgezet om ook met terugwerkende kracht onderzoek naar preparaten.
Studies die lopen voor Trials bij zeldzame vormen Melanoom.

In een voordracht de volgende dag is er aanvullend verslag van
Dr. Auke Beishuizen, kinderarts oncoloog/hematoloog Erasmus universiteit
Prof. dr.C. Michel Zwaan, kinderoncoloog/hematoloog Erasmus universiteit
Miranda Dierselhuis, expertise in klinische immunologie, hematoloogie, pediatrie LUMC en prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie



Onderzoek en behandeling zeldzame tumoren:

Er is nu bekend dat de genetische aspecten van alle zeldzame melanomen anders zijn. Wij weten dat deze zeldzame melanomen verschillende mutaties hebben.

Immunotherapie als IPI en NIVO gericht op de mutaties binnen de huidmelanomen zijn pas een paar jaar uit, en misschien moeten wij niet verrast zijn als er een werkzame therapie gaan vinden.
De uitdaging ligt in het feit dat wij nu weten dat de zeldzame soorten genetische anders zijn en daar specifiek onderzoek naar plaatsvinden

artikel 9:
familiair melanoom

De rest van de middag werd bested aan Melanoom bij kinderen; en Familiaal voorkomend melanoom. Door Dr.A. Beishuizen, Dr. Remco van Doorn, Dr. M. Zwaan uit Erasmus MC Rotterdam end r. Begonia Nafria-Escalera, van Shared4rare uit Spanje.

Indringende voordrachten door sprekers die een diepe indruk maakten. Niet alleen door de goed opgezette voordrachten, maar ook de inhoud en dia’s over kinderen met melanoom. Besproken werd ook een familiar melanoom, bijvoorbeeld de KatwijkCDKN2A studie, de familie kwam voort uit 1 familie uit Katwijk. Zie hiervoor ook Site Stichting melanoom

http://stichtingmelanoom.nl/mel/melanoo ... -melanoom/